P-HIIPSTer es un marco computacional desarrollado en la Universidad de Columbia que infiere interacciones entre patógenos y proteínas humanas: los componentes básicos de los virus y las células.

Usando un algoritmo novedoso, se explota la información estructural de la proteína para así interrogar sistemáticamente las
interacciones del virus humano.

Los biólogos del Colegio de Médicos y Cirujanos de Vagelos de la Universidad de Columbia, han aprovechado un método computacional para mapear las interacciones proteína-proteína entre todos los virus humanos infectantes conocidos y las células que infectan. El método, junto con los datos que generó, ha generado una gran cantidad de información sobre cómo los virus manipulan las células que infectan y causan enfermedades. Entre los hallazgos del estudio se encuentra el papel de los receptores de estrógenos en la regulación de la infección por el virus del Zika, y cómo el virus del papiloma humano (VPH) causa cáncer.

El estudio, dirigido por Sagi Shapira, Ph.D., profesor asistente de biología de sistemas en el Colegio de Médicos y Cirujanos de Vagelos de la Universidad de Columbia, se publicó hoy en la revista Cell.

Comprensión limitada de cómo funcionan los virus

A nivel molecular, los virus invaden las células y las manipulan para replicarse, sobrevivir y causar enfermedades. Dado que dependen de las células humanas para su ciclo de vida, los virus unidireccionales cooptan la maquinaria celular a través de interacciones proteína-proteína dentro de su huésped celular. De manera similar, las células responden a la infección iniciando respuestas inmunes que controlan y limitan la replicación viral; estas también dependen de las interacciones proteína-proteína.   Hasta la fecha, se ha invertido un esfuerzo considerable en identificar estas interacciones clave, y muchos de estos esfuerzos han dado lugar a muchos descubrimientos fundamentales, algunos con implicaciones terapéuticas. Sin embargo, los métodos tradicionales son limitados en términos de escalabilidad, eficiencia e incluso acceso. Para abordar este desafío, el Dr. Shapira y sus colaboradores desarrollaron e implementaron un marco computacional, P-HIPSTER, que infiere interacciones entre patógenos y proteínas humanas, los componentes básicos de los virus y las células.

Hasta ahora, nuestro conocimiento sobre muchos virus que infectan a las personas se limita a sus secuencias del genoma. Sin embargo, para la mayoría de los virus, se ha descubierto poco sobre las interacciones biológicas subyacentes que impulsan estas relaciones y dan lugar a enfermedades.

«Hay más de 1,000 virus únicos que se sabe que infectan a las personas», dice el Dr. Shapira. «Sin embargo, a pesar de su incuestionable importancia para la salud pública, no sabemos prácticamente nada acerca de la gran mayoría de ellos. Solo sabemos que infectan células humanas. La idea detrás de este esfuerzo era catalogar sistemáticamente las interacciones que los virus tienen con las células que infectan. Y, al hacerlo, también revela algo de biología realmente interesante y proporciona a la comunidad científica un recurso que pueden utilizar para hacer sus propias observaciones interesantes».

Usando un algoritmo novedoso, P-HIPSTer explota la información estructural de la proteína para interrogar sistemáticamente las interacciones virus -proteína-proteína humana con notable precisión. El Dr. Shapira y sus colaboradores aplicaron P-HIPSTer a los 1,001 virus que infectan a los humanos y las aproximadamente 13,000 proteínas que codifican. El algoritmo predijo aproximadamente 280,000 pares probables de proteínas interactuantes que representan un catálogo completo de interacciones proteína-proteína del virus humano con una tasa de precisión de casi el 80 por ciento.

«Este es el primer paso hacia la construcción de una cartografía integral de interacciones físicas entre diferentes organismos», dice el Dr. Shapira.

Zika, VPH, evolución viral

Además de definir las interacciones de proteínas pan-virales, P-HIPSTer ha producido nuevos conocimientos biológicos sobre el virus del Zika, el VPH y el impacto de los virus en la configuración de la genética humana.

Entre sus descubrimientos, los investigadores encontraron que el virus Zika interactúa con el receptor de estrógeno, la proteína que permite que las células respondan efectivamente a la hormona estrógeno. Es importante destacar que encontraron que el receptor de estrógenos tiene el potencial de inhibir la replicación del virus Zika. El Dr. Shapira dice: «Y, de hecho, el receptor de estrógenos inhibe la replicación viral aún más que el interferón, una proteína que es la primera línea de defensa del cuerpo contra la infección viral y nuestro estándar de oro para la defensa antiviral».

El hallazgo es particularmente relevante para la enfermedad clínica, ya que las mujeres embarazadas son más susceptibles al Zika durante su primer trimestre, que es cuando los niveles de estrógeno están en su punto más bajo. Este período también es cuando el feto es más susceptible al Zika, un virus para el cual no existe una vacuna o un tratamiento específico y que puede causar graves defectos de nacimiento.



El Dr. Shapira y su equipo también exploraron las interacciones entre el VPH, la principal causa de cáncer de cuello uterino, y las células que infecta. El VPH es la infección viral de transmisión sexual más común con aproximadamente el 80 por ciento de las personas sexualmente activas que contraen uno de los 200 tipos diferentes de VPH en algún momento de sus vidas. El Dr. Shapira y su equipo utilizaron los datos generados por P-HIPSTer para identificar las interacciones proteína-proteína que distinguen las infecciones por VPH asociadas con el cáncer de las que no lo son. Además de proporcionar información sobre cómo el VPH puede causar enfermedades, el hallazgo podría conducir a mejores diagnósticos para las personas infectadas con el VPH, y P-HIPSTer podría potencialmente usarse para ayudar a predecir si un virus en particular es o no altamente patógeno.

Los investigadores también examinaron si las interacciones mediadas por virus han impactado la genética humana. Los investigadores encontraron evidencia de una fuerte presión de selección para varias docenas de proteínas celulares que han sido moldeadas por una infección viral, desbloqueando nuevas ideas sobre cómo nuestro genoma ha sido afectado por los virus.

«Una de las cosas que podemos hacer con estos datos es profundizar y preguntar si la infección por virus ha cambiado la historia de la genética humana», señala el Dr. Shapira. «Esa ciertamente no es una idea novedosa, pero tener un catálogo de cuáles son esas proteínas es significativo. Hay muchas áreas que podemos explorar ahora que antes no podíamos».

Fuente: Universidad de Columbia / Irving Medical Center.

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