El estudio muestra como combinar enfoques computacionales y modelos experimentales para detectar los genes en enfermedades psiquiátricas.

Utilizando herramientas computacionales para investigar redes de transcripción de genes en grandes colecciones de tejidos cerebrales, un equipo científico ha identificado un gen que actúa como un regulador maestro de la esquizofrenia durante el desarrollo temprano del cerebro humano. Los hallazgos pueden sentar las bases para futuros tratamientos para el trastorno neuropsiquiátrico altamente complejo.

«Debido a que cientos, o incluso miles, de genes pueden contribuir al riesgo de la esquizofrenia, es crucial entender cuáles son los más importantes, orquestando redes centrales en la enfermedad», dijo el líder del estudio Kai Wang, Ph.D., del Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y el Centro Raymond G. Perelman para Terapéutica Celular y Molecular (CCMT) en el Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP). «Identificar a los reguladores principales puede ayudarnos a guiarnos hacia objetivos prioritarios para nuevos tratamientos en el futuro».

Aunque la esquizofrenia afecta a aproximadamente 1 de cada 100 adultos, y es altamente heredable, la arquitectura genética del trastorno neuropsiquiátrico es notoriamente compleja, con muchas preguntas sin resolver. Wang y sus colegas contrastan el estado actual del conocimiento con los avances recientes en la investigación del cáncer. Los investigadores de oncología han identificado muchas rutas y redes genéticas que, cuando se perturban, dan como resultado tipos específicos de cáncer. Ese conocimiento ha permitido distinciones finas en el diagnóstico de subconjuntos entre los tipos de cáncer, y ha llevado a tratamientos individualizados basados ​​en el perfil genético de un paciente.

La biología genómica subyacente en los trastornos neuropsiquiátricos es probablemente más desafiante. En el caso más extremo, los investigadores han propuesto recientemente un modelo «omnigénico», en el que casi todos los genes en un tipo de célula relevante para la enfermedad contribuyen a un trastorno neuropsiquiátrico específico, pero Wang señala: «No todos los genes tienen el mismo peso, el problema es determinar cuáles son más importantes que otros».

Por lo tanto, el equipo del estudio utilizó enfoques de biología de sistemas computacionales para discernir una ruta central relevante para la enfermedad en la esquizofrenia, y para descubrir un regulador maestro en esa ruta que afecta a cientos de genes posteriores.

Wang y sus colegas analizaron dos conjuntos de datos independientes de muestras biológicas de pacientes con esquizofrenia y sujetos de control. Un conjunto de datos, el Consorcio CommonMind (CMC), es una asociación público-privada con colecciones cerebrales bien curadas. El otro era una colección de células neuronales cultivadas primarias derivadas del epitelio olfativo (CNON), generadas por los coautores del estudio en la Universidad del Sur de California y la SUNY. El conjunto de datos CMC contenía tejido cerebral postmortem adulto, mientras que el conjunto de datos CNON, utilizado para validar los resultados del estudio CMC, representaba cultivos celulares que contienen células neuronales de biopsias nasales. Aplicando un algoritmo desarrollado en la Universidad de Columbia para reconstruir las redes de transcripción génica, el equipo del estudio identificó el gen TCF4 como un regulador maestro para la esquizofrenia.

Estudios previos de asociación de todo el genoma (GWAS) habían indicado que TCF4 era un lugar para el riesgo de esquizofrenia, dijo Wang, pero se sabía poco de los efectos funcionales del gen. El equipo del estudio investigó esos efectos al derribar o disminuir la expresión del gen en las células progenitoras neurales y las neuronas glutaminérgicas, derivadas de las células madre pluripotentes inducidas en el laboratorio de Duan en NorthShore.

Las observaciones en tres líneas celulares diferentes mostraron que, cuando se derribaron, las redes reguladoras de TCF4 predichas se enriquecieron para los genes que muestran cambios transcriptómicas, así como para los genes involucrados en la actividad neuronal. Los genes de riesgo de esquizofrenia que tienen importancia en todo el genoma y la deficiencia asociada a la esquizofrenia mutaron De Novo. Aunque algunos de los efectos celulares de la desregulación de TCF4 se mostraron previamente en ratones, Duan señaló que los resultados de la perturbación de las redes de genes TCF4 en modelos de células madre humanas pueden ser más relevantes para los aspectos del desarrollo neurológico de los trastornos neuropsiquiátricos.

El estudio actual, dijeron los investigadores, prepara el escenario para futuras investigaciones. Una dirección, dijo Wang, es utilizar conjuntos de datos ampliados para explorar si otros reguladores maestros además del TCF4, pueden actuar en la esquizofrenia. Si es así, puede ser posible clasificar a los pacientes con esquizofrenia en subgrupos que respondan mejor a tratamientos específicos, como ocurre en muchos tipos de cáncer, para ayudar a implementar la medicina de precisión en enfermedades psiquiátricas.

Otros enfoques, Doostparast agregado, pueden involucrar la búsqueda de genómica funcional a nivel de células individuales, para evaluar los tipos de células que están más influenciados por la expresión de genes desreguladora.

El estudio representa uno de los primeros ejemplos exitosos de combinar enfoques computacionales y modelos experimentales basados ​​en células madre para desenredar redes complejas de genes en enfermedades psiquiátricas.

Wang notó limitaciones en el estudio. La validación empírica se centró en  las células progenitoras neurales y las neuronas glutaminérgicas, pero otros tipos de células pueden investigarse en el futuro, como las interneuronas y la microglía, que también han estado implicadas en el desarrollo de la esquizofrenia.

Fuente: Hospital de Niños de Filadelfia.

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